Sejarah RSPI Sulianti Saroso dimulai dengan keberadaan Station Karantina di Pulau Onrust Kuiper, Kepulauan Seribu, Jakarta.

Tahun 1958, Station Karantina dipindahkan ke Tanjung Priok. Fungsi utama waktu itu adalah untuk menampung penderita cacar yang berasal dari Jakarta dan sekitarnya.

Tahun 1978, Dengan dinyatakannya Indonesia bebas cacar pada tahun 1972, maka berdasarkan Kepmenkes RI No. 148/Menkes/SK/78 tertanggal 28 April 1978, Station Karantina  berubah menjadi RS Karantina yang berada di bawah Direktorat Jenderal P4M, Depkes RI. dengan tugas pokok dan fungsi menyelenggarakan pelayanan pengobatan, perawatan, karantina dan isolasi serta pengelolaan penyakit menular tertentu sesuai dengan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku.

Tanggal 17 Juni 1992, Dilakukan peletakan batu pertama pembangunan RSPI Sulianti Saroso oleh Menteri  Kesehatan RI, Dr. Adhyatma MPH, disaksikan oleh Duta Besar Jepang, Michihiko Kunihiro di lokasi sekarang ini melalui bantuan Hibah Pemerintahan Jepang.

Tanggal 20 Jan 1994, Berdasarkan Kepmenkes RI No. 55/Menkes/SK/1994 tentang Organisasi dan Tata Kerja, RSPI Sulianti Saroso merupakan unit organik Depkes yang bertanggung jawab langsung ke Ditjen PPM dan PLP, Depkes RI. Tujuan jangka panjang RSPI-SS adalah sebagai pusat rujukan nasional penyakit menular dan penyakit infeksi lainnya.

Tanggal 1 April 1994, RSPI Sulianti Saroso diresmikan olah Menteri Kesehatan, Prof. Dr. Sujudi, disaksikan oleh Dubes Jepang, dan Gubernur DKI Jakarta pada waktu itu Letnan Jenderal (Purn) Soerjadi Soedirdja.

Tahun 1996, Berdasarkan Kepmenkes No 113/Menkes/SK/II/96, RSPI Sulianti Saroso menjadi Rumah Sakit tipe B non-Pendidikan.

Tanggal 13 Jan 2005, Berdasarkan Kepmenkes No. 66/Menkes/SK/I/2005, RSPI Sulianti Saroso menjadi RS Vertikal, Tipe B Pendidikan, Eselon II B.

Tanggal 21 Juni 2007, Berdasarkan Kepmenkeu No. 270/KMK.05/2007 dan Kepmenkes No. 756/Menkes/SK/VI/2007, RSPI Sulianti Saroso menjadi Badan Layanan Umum (BLU).

Tanggal 11 Maret 2008, Berdasarkan Kepmenkes No. 247/Menkes/PER/III/2008, RSPI Sulianti Saroso menjadi RS Tipe B Pendidikan, Eselon II A.

Tanggal 25 Nov 2009, Berdasarkan Kepmenkes No. 1138/Menkes/SK/XI/2009, RSPI Sulianti Saroso merupakan Pusat Kajian dan Rujukan Nasional Penyakit Infeksi.

Tanggal 25 Okt 2011, Berdasarkan Permenkes No. 2073/Menkes/PER/X/2011, RSPI Sulianti Saroso merupakan Unit Pelaksana Teknis (UPT) di bawah Ditjen BUK.